两个月之后，他又上朝视事，却又突然头晕目眩，支持不住而回宫。他自知病情不轻，急召高拱、张居正及高仪三人接受顾命，吩咐由太子继位，后病逝在乾清宫。终年三十六岁，后被谥为庄皇帝，庙号穆宗，葬于北京昌平昭陵。
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